摘要 疟疾是全球最重要的感染性疾病之一，2019 年全球大约有 2.29 亿的疟疾病例和 40.9 万疟疾死亡人数[1]。非洲仍然是世界上疟疾负担最重的地区，2019 年非洲地区大约有 2.15 亿疟疾病例，约
疟疾是全球最重要的感染性疾病之一，2019 年全球大约有 2.29 亿的疟疾病例和 40.9 万疟疾死亡人数[1]。非洲仍然是世界上疟疾负担最重的地区，2019 年非洲地区大约有 2.15 亿疟疾病例，约占全球疟疾病例的 94% [1]。我国自 2017 年以来无本地原发感染疟疾病例报告，目前正积极为非洲和世界其他地区的疟疾防控和消除工作提供指导与支持。然而，在我国多种输入性感染性疾病中，疟疾是一个重要的输入性寄生虫病。由于国际交流的增加，我国每年有大约 3 000 例境外输入性疟疾病例[2]。目前新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染的肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)疫情仍在全球蔓延，给多种疾病包括疟疾的防控带来巨大的负面影响，反之亦然。本文探讨了在 COVID-19 大流行的背景下，我国输入性疟疾的现状、COVID-19 疫情对疟疾防控的影响、 SARS-CoV-2 与疟原虫之间潜在的相互影响，以及疟原虫“诊断抗性”的出现等学科前沿问题，将疟疾和 COVID-19 的诊断及防控与人体寄生虫学相关知识相结合，供临床工作者和同行参考。
1 我国输入性疟疾现状
疟原虫种类繁多，虫种的宿主特异性强。目前已知有五种疟原虫可导致人类疟疾，包括恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(P. vivax)、三日疟原虫(P. malariae)卵形疟原虫(P. ovale)和诺氏疟原虫(P. knowlesi)。随着全球化的推进，"一带一路"倡议实施的深化以及国际交流与合作的快速发展，输入性寄生虫病给我国寄生虫病防治工作带来了新的变化和挑战。Li 等[3](2016)对我国辽宁、甘肃、河南、山东、上海、湖南、广东、四川和云南 9 个省份的输入性疟疾病例流行病学调查结果显示，自 2013 年 11 月 1 日至 2014 年 10 月 30 日，我国上述 9 省共报告来自非洲、亚洲、大洋洲和欧洲的 41 个国家的输入性疟疾 1 420 例。其中非洲和东南亚为最常见的来源地，分别占输入性疟疾的 59.2%(841/1420)和 39.5%(561/1420)。恶性疟原虫和间日疟原虫感染率分别占 50.9%(723/1420)和 44.3%(629/1420)。仅检出 31 例卵形疟疾和 26 例三日疟疾病例;9 例混合感染病例，包括 7 例恶性疟原虫与间日疟原虫混合感染，1 例恶性疟原虫与三日疟原虫混合感染，1 例间日疟原虫与三日疟原虫混合感染[3]。另一项对我国江苏省 2011-2014 年输入性疟疾的调查显示，虽然大多数输入性疟疾病例是由恶性疟原虫引起的，但三日疟和卵形疟的病例数呈逐年增加趋势 [4]。此外，我国已有 3 例输入性诺氏疟疾病例报道，患者均为在缅甸和马来西亚从事伐木或木材加工的回国人员[5-7]。
由于我国的气候和环境适合按蚊的繁殖，疟疾重新引入的威胁仍然存在[7]。受 COVID-19 疫情的影响，2020 年我国各地均发生了多例因就诊延迟而导致重症甚至死亡的输入性疟疾病例。因此，需要及时更新和加强临床医生和寄生虫病专业防治人员的输入性疟疾相关知识，充分了解我国输入性疟疾的来源、疟原虫种类、临床特征及流行病学特点等，更好地应对 COVID-19 疫情对输入性疟疾带来的新挑战和制定相应的防控对策，同时严防输入性疟疾在我国继发传播。
2 COVID-19 疫情对疟疾防控的影响
自 2020 年以来 SARS-CoV-2 已经遍布全球，全世界已确认的 COVID-19 病例超过 490 万[8]。疟疾负担主要集中在撒哈拉以南非洲，这些国家和地区与 COVID-19 相关的病例和死亡人数正在增加[9]。持续的疟疾预防和治疗措施对于降低 COVID-19 大流行期间卫生系统的压力至关重要。随着中低收入国家越来越多地侧重于诊断和治疗 COVID-19，人们开始关注这种重心转移对控制疟疾等其他传染病的持续努力所产生的影响。尽管世界卫生组织(the World Health Organization, WHO)呼吁在确保应对 COVID-19 疫情时不要妨碍疟疾的防控工作[10]，然而，随着许多中低收入国家对居民实施出行管控或命令其居民呆在家里以限制 SARS-CoV-2 的传播，导致对其他疾病(包括疟疾和非传染性疾病)的诊断和治疗被延误[11]，致使 2020 年疟疾防治计划在多方面受到 COVID-19 的影响。例如出于担心暴露于 COVID-19 或由于负担不起交通费用，可能停止个人去检测和治疗疟疾，同时医护人员需要额外的资源来保护自己免受 COVID-19 的危害;疟疾诊断试剂和药品的供应被中断，或被不合格和伪造的药品或诊断试剂钻了空子。推测这些干扰因素可能使来年死于疟疾的非洲低龄儿童的数量增加一倍，并可能影响控制耐药性疟原虫传播的努力[12]。2020 年 4 月 23 日，WHO 及其合作伙伴进行的新模型分析认为，在 COVID-19 大流行期间 41 个国家的主要疟疾防控措施受到影响，将导致疟疾病例数和死亡人数增加。最坏的情况是，取消 2020 年经杀虫剂处理的蚊帐的分发以及有效抗疟药的使用减少 75%，估计 2020 年撒哈拉以南非洲的疟疾死亡总数可能达到 76.9 万，是该地区 2018 年报告的死亡人数的两倍[13]。
3 疟疾与 COVID-19 疫情相互影响，可导致这两种疾病的误诊误治增加
SARS-CoV-2 感染的常见症状包括发热、咳嗽、呼吸急促、发冷、肌肉疼痛、头痛、喉咙痛、味觉或嗅觉功能丧失[14]。由于 COVID-19 和疟疾的重叠症状(如发热，呼吸困难，头痛和全身疼痛等)，疟疾患者可表现为 COVID-19 患者的常见症状[15]。然而，目前发现 COVID-19 的临床表现多种多样，并非所有病毒阳性的 COVID-19 患者都表现出呼吸道症状。而在疟疾流行国家和地区，这种情况更加复杂，因为发热也是疟疾的主要症状。因此，两者相似的临床症状不仅是对当前防控 COVID-19 的挑战，也是对防控疟疾的重大挑战。重症疟疾的表现通常归因于过度的促炎反应;而越来越多的临床研究发现，一些 COVID-19 患者病情的严重恶化也与其体内的细胞因子风暴密切相关，因而有效抑制细胞因子风暴是防止 COVID-19 患者病情恶化并挽救其生命的重要途径[16]。此外，疟疾和 COVID-19 引起的急性呼吸窘迫综合征均与炎性细胞因子介导的毛细血管通透性或内皮损伤增加有关，可导致严重的肺泡损伤[16, 17]。表明疟原虫与 SARS-CoV-2 合并感染时产生的过度促炎反应可能造成比其中任何一种病原体单独感染更加严重的后果，导致病情的快速恶化和预后不良，并且可能将重症COVID-19的年龄模式转移到迄今为止受COVID-19影响相对较小的年轻人群年龄组 [11,18]。鉴于同一患者可能患有疟疾和 COVID-19 合并感染，因此正确诊断这两种疾病非常重要。由于大多数中低收入国家无法负担大规模的诊断工具，因此只能优先检测 COVID-19 临床病例或高度怀疑为 COVID-19 的患者[19]，由此可能会忽视其中的一种疾病或造成误诊。例如发热患者检测出疟疾阴性而被送回家，但实际上可能患有 COVID-19;反之亦然，从而可能导致死亡人数增加。此外，实验室确诊的无症状疟疾和 COVID-19 病例均可作为传染源通过各自的方式增加这两种疾病传播的可能性[20,21]，对个人和公众健康构成直接的挑战。随着 SARS-CoV-2 在中低收入国家和地区传播的增加，特别是在疟疾高度流行的非洲和印度 [11]，临床医生更应该了解这一点。此外，疟原虫感染常导致非洲流行区年龄较大的儿童和成年人患有慢性发热性疾病[22]，目前尚不清楚这种潜在的感染是否会改变这些人群对 COVID-19 的敏感性或严重性[11]。因此，加强对疟原虫和 SARS-CoV-2 合并感染的检测，对比分析单感染与共感染患者的临床症状，可加深对中低收入国家 COVID-19 流行病学的了解，并有助于采取有效措施减轻其影响。
4 疟原虫“诊断抗性(diagnostic resistance)”的出现和对 COVID-19 疫情的影响
近年来在减少疟疾病例和降低疟疾死亡人数方面取得的进展得益于有效的蚊媒控制、疟疾快速诊断检测试剂盒(rapid diagnostic test, RDT)的研制和应用，以及有效并可获取的药物治疗。基于富组氨酸蛋白 2(HRP2)的 RDT 仅能检测恶性疟原虫[23]。自 2010 年以来， WHO 疟疾治疗指南建议通过显微镜或疟疾 RDT 检查所有疟疾可疑病例，两者均可在数分钟内提供确定的疟疾诊断结果。由于精确的显微镜检查需要专业的知识和经验，在偏远地区不一定可行，因此疟疾 RDT 被越来越多地应用，特别是在基层医疗机构。RDT 在疟疾的诊断和控制中起着至关重要的作用。因此，强烈建议将疟疾 RDT 纳入疟疾流行地区对 COVID-19的常规诊断，以排除疟疾和COVID-19之间的误诊以及随之对合并感染的误治[24]。然而，RDT 无法检测到的疟原虫的出现，对疟疾的控制和消除工作造成了直接威胁。
“诊断抗性”归因于恶性疟原虫逃避 RDT 检测株的出现，这些虫株由于缺失或改变了编码 HRP2 和 HRP3 的基因(即最常用的 RDTs 识别抗原)而无法进行 RDT 检测，对此类疟原虫的监测依赖于在可疑疟疾病例中确定 RDT 假阴性的患者。在当前 COVID-19 大流行期间，由于疟疾和 COVID-19 之间的症状重叠，尤其是在疟疾低传播的地区需要对疟疾和 COVID-19 进行监测和鉴别，使得这一问题更具挑战性[25]。缺失编码 HRP2 或 HRP3 抗原基因的恶性疟原虫虫株首先出现在南美洲，于 2007 年在秘鲁的亚马逊地区收集的镜检阳性的恶性疟原虫中首次发现[26]，随后在东南亚和非洲均有报道[27]。近年发现 HRP2 或 HRP3 基因缺失的恶性疟原虫虫株也流行于肯尼亚、坦桑尼亚和乌干达[28,29]。2020 年对返回英国的旅行者中的疟疾患者的检测发现，此类疟原虫也流行于索马里和南苏丹，并且在厄立特里亚、埃塞俄比亚、肯尼亚、苏丹和乌干达之间传播[30]。据 WHO 报道，目前已知在 31 个国家存在 HRP2/3 缺失的疟原虫[31]。如果患者同时表现出 COVID-19 和疟疾的共同症状，首先应采取的诊断方案是使用 RDT 排除疟疾感染。然而，HRP2-RDT 检测结果在世界的一些地区已不再完全可靠，尤其是在疟疾低传播的情况下[25]。在这些抗原基因缺失的恶性疟原虫虫株流行率很高的国家例如秘鲁和厄立特里亚，已经取消了基于 HRP2 的 RDT 疟疾诊断方法，然而目前的替代检测方法很少，不仅价格昂贵而且灵敏度低[25]。
5 疟原虫共感染可能影响机体对疫苗的反应
研究表明，夏氏疟原虫(P. chaubaudi)和约氏疟原虫(P. yoelii)感染均可降低小鼠原有的流感病毒特异性抗体水平，并增加小鼠对流感的易感性[32，33]。令人担忧的是，疟原虫共感染也可能会削弱机体对病毒疫苗的反应。因此，WHO 发布了受 COVID-19 影响地区的疟疾控制指南，该指南强调继续执行所有常规疟疾控制措施，同时遵守当局制定的 COVID-19 个人防护指南，以最大程度地降低额外死亡的风险[8]。
6 人体寄生虫学相关知识对防控 COVID-19 疫情的重要性
COVID-19 疫情暴露出目前我国医学教育中对医药卫生人才培养重心存在“重医疗、轻预防”的问题。随着经济的全球化，寄生虫病已成为"一带一路"沿线国家或地区普遍而重要的公共卫生问题。人体寄生虫学是医学生的专业基础课，为适应医学由“以治疗为中心”向“以促进健康为中心”的转变，后疫情时代我国公共卫生教育的当务之急是培养一批服务国家公共卫生应急管理体系需要的复合型、应急性、实用性公共卫生人才，建立现代化的疾病防控体系和高质量人才队伍体系。作为培养这支队伍的公共卫生与临床医学的桥梁课程，人体寄生虫学对于临床医生和公共卫生事业人才的培养均有着举足轻重的作用。因此，在教学过程中不仅要让医学生掌握寄生虫和寄生虫病知识，还应当培养学生对重要人体寄生虫病的诊断、鉴别诊断和防治。
综上所述，在 COVID-19 疫情下，输入性疟疾给我国临床医生和寄生虫病防治工作者提出了新的挑战。医务工作者、寄生虫病防治工作者和医学生应当了解疟疾与 COVID-19 相互影响的相关知识，这对于诊治输入性疟疾和 COVID-19 病例均具有重要意义。
参考文献
[1] World Health Organization. World malaria report 2020. Geneva: World Health Organization, 2020.
[2] Lai S, Li Z, Wardrop NA, et al. Malaria in China, 2011-2015: an observational study[J]. Bull World Health Organ, 2017, 95 (8): 564-573.
[3] Li Z, Zhang Q, Zheng C, et al. Epidemiologic features of overseas imported malaria in thePeople's Republic of China[J]. Malar J, 2016, 15(1):318
[4] Cao Y, Wang W, Liu Y, et al. The increasing importance of Plasmodium ovale and Plasmodium malariae in a malaria elimination setting: an observational study of imported cases in Jiangsu Province, China, 2011-2014[J]. Malar J. 2016;15(1):459.
[5] 朱淮民, 李军, 郑徽. 诺氏疟原虫的人体自然感染[J]. 中国寄生虫学与寄生虫病杂志, 2006,(1):70-71.
《新型冠状病毒肺炎疫情与疟疾的相互影响》来源：《热带医学杂志》，作者：吕芳丽
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